ОСТ 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)

4.5.9. Качество воды и подготовка оборудования для ее получения должны регулярно контролироваться в соответствии с инструкциями, в которых должны содержаться данные о допустимом уровне микробного загрязнения и о мерах, которые следует предпринимать при его превышении.

4.5.10. Системы для стока жидких отходов производства должны быть приспособлены для предотвращения обратного тока жидкостей. Места их прохождения должны быть оборудованы соответствующей вентиляцией.

4.5.11. Системы для стока жидких отходов по возможности должны быть выведены из "чистых" помещений. При невозможности вывода таких систем они должны иметь эффективное приспособление с воздуходувом для очистки, предотвращающее возможный выброс через это приспособление, и устройство для дезинфекции.

4.6. Санитария

4.6.1. Производственные помещения следует содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Не допускается разведение цветов, скопление мусора, появление насекомых-паразитов и грызунов.

4.6.2. Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:

- перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке, методы и периодичность их проведения;

- перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;

- перечень сотрудников, непосредственно выполняющих уборку помещений и обработку оборудования и руководящих их проведением.

Эти инструкции постоянно доводят до сведения соответствующего персонала и включают в программу подготовки и повышения квалификации.

4.6.3. Необходимо выделить помещение для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования.

4.6.4. Необходимо чередование дезинфицирующих средств для предотвращения устойчивых форм микроорганизмов. Желательно использование спороцидных дезинфицирующих средств. Дезинфицирующие растворы должны быть стерильны. Во избежание роста микроорганизмов разбавленные растворы следует хранить ограниченное время в заранее вымытых емкостях. Частично заполненные емкости нельзя доливать свежеприготовленными растворами.

4.6.5. Следует регулярно проводить контроль по соответствующим инструкциям содержания механических частиц и/или микроорганизмов в воздухе классифицируемых производственных помещений и контроль степени микробной контаминации оборудования, поверхностей помещения, рук персонала и технологической одежды.

4.6.6. Работники, занятые в производстве лекарственных средств, должны соблюдать правила личной и производственной гигиены в соответствии с разделом 3 настоящего документа.

5. Оборудование

5.1. Общие положения

5.1.1. Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств, должно конструироваться и размещаться так, чтобы максимально облегчить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание.

5.1.2. Вид, размер и характеристики оборудования и контрольно-измерительных приборов должны соответствовать проводимым технологическим процессам.

5.1.3. Весы и измерительные приборы, используемые для изготовления лекарственных средств и контроля их качества, периодически должны подвергаться калибровке и поверке общепринятыми методами.

5.1.4. При производстве, упаковке, хранении, транспортировке и контроле качества продукции целесообразно использование компьютерной техники.

5.2. Конструкция оборудования

5.2.1. К конструкции оборудования предъявляются следующие требования:

- поверхности оборудования, соприкасающиеся с исходным сырьем, полупродуктами или готовым продуктом, должны быть гладкими и изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с используемым сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами и/или стерилизацию;

- все детали оборудования, контактирующие с используемыми сырьем, материалами и полупродуктами, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

- оборудование не должно загрязняться материалами, используемыми для его эксплуатации (например, смазочными веществами) во избежание ухудшения качества и загрязнения готовых продуктов;

- все передающие устройства (транспортеры, цепные передачи, приводы трансмиссии) должны быть закрыты или отгорожены;

- бункеры, емкости и аналогичное оборудование должны быть закрыты.

5.3. Размещение оборудования

5.3.1. Оборудование должно быть размещено таким образом, чтобы:

- оптимизировать потоки исходного сырья, материалов и свести к минимуму перемещение персонала;

- предотвратить возможность загрязнения лекарственных средств в процессе их производства;

- предотвратить риск смешивания разных продуктов или исключения какой-либо из стадий производственного процесса;

- облегчить мойку, обработку, эксплуатацию и обслуживание оборудования.

5.3.2. Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных помещений и помещений отдела контроля качества или, в крайнем случае, должно быть отделено и четко соответствующим образом промаркировано до его удаления из помещения.

5.4. Подготовка к работе и эксплуатация оборудования

5.4.1. Для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство должна проводиться оценка монтажа и работоспособности оборудования. В случае замены или ремонта оборудования в соответствии с графиками проводится повторная валидация оборудования. Результаты ее проведения должны быть включены в отчет по валидации, а на каждую единицу оборудования должна быть помещена этикетка с указанием дат проведения последней валидации и повторной валидации.

5.4.2. Для облегчения надлежащей эксплуатации следует регулярно, в соответствии с графиками планово-профилактического ремонта, проводить осмотры оборудования, а при необходимости - текущий ремонт.

5.4.3. Подготовку оборудования к работе следует проводить согласно инструкциям по мойке и обработке дезинфицирующими средствами или по его стерилизации.

5.4.4. После обработки оборудования дезинфицирующими средствами или стерилизации рабочих деталей необходимо проводить контроль качества подготовки оборудования к работе в соответствии с инструкциями. Результаты контроля качества подготовки оборудования к работе, а также результаты проведения профилактических осмотров оборудования и текущего ремонта должны быть зафиксированы в специальном журнале.

5.4.5. Оборудование, используемое для производства только одного вида лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания различных серий продукта.

Оборудование, используемое для производства лекарственных средств нескольких наименований, должно тщательно очищаться до полного отсутствия в промывных водах следов лекарственных веществ, входящих в состав ранее изготовленного лекарственного средства. Перед производством лекарственного средства последующего наименования оборудование должно при необходимости обрабатываться дезинфицирующими средствами или стерилизоваться.

Оборудование, используемое для производства пенициллиновых антибиотиков и высокоактивных, токсичных или летучих веществ, не должно применяться для производства других лекарственных средств во избежание перекрестной контаминации.

5.4.6. Приспособления и материалы, используемые для обработки производственного оборудования, должны выбираться и использоваться таким образом, чтобы они сами не являлись источником загрязнения.

5.5. Требования к оборудованию "чистых" помещений

5.5.1. Оборудование, используемое для работы в "чистых" помещениях, по возможности должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатацию, обслуживание и ремонт можно было проводить за пределами "чистых" помещений. После завершения работ помещения следует обработать дезинфицирующими средствами.

5.5.2. Оборудование, используемое для работы в асептических условиях, должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса. Необходимо снабжение оборудования устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

6. Процесс производства

6.1. Общие положения

6.1.1. Основной целью фармацевтического производства является изготовление лекарственных веществ и готовых лекарственных средств. При этом используется исходное сырье и вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы.

6.1.2. Неотъемлемой частью системы обеспечения качества готовых продуктов является составленная надлежащим образом документация. Она должна быть связана со всеми разделами "Правил..." и отражать их основные требования.

6.1.3. Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с технологическим регламентом, отражающим требования "Правил...", что обеспечивает получение готовых продуктов надлежащего качества.

6.2. Исходное сырье

6.2.1. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную в установленном порядке нормативную документацию на исходное сырье, в том числе стандарт предприятия.

6.2.2. На производстве должен быть утвержденный стандарт предприятия, который включает в себя:

- описание сырья с указанием его названия, условного обозначения и/или кода;

- ссылку на имеющуюся нормативную документацию;

- указание возможных поставщиков сырья, с которыми согласованы нормативная документация, объемы и сроки его поставок;

- инструкции по отбору проб и проведению входного контроля;

- требования к качеству, включая дополнительные, с учетом специфики производства;

- надлежащие условия хранения и меры предосторожности при обращении с сырьем;

- срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

6.2.3. При получении серии сырья необходимо проверить совпадение сведений в бланке заказа, в накладной и на этикетках поставщика, отсутствие повреждения упаковки и ее чистоту, наличие документов, удостоверяющих качество сырья. Получение каждой серии сырья должно регистрироваться.

6.2.4. Если одновременно было поставлено несколько различных серий одного наименования сырья, каждую серию следует рассматривать отдельно в отношении отбора проб, проведения входного контроля по нормативной документации и выдачи разрешения на использование в производстве.

6.2.5. Полученное сырье подвергается входному контролю согласно действующей документации, для чего от каждой серии сырья отбирают средние пробы. Отбор проб должен проводиться в соответствии с письменной инструкцией в специально оборудованном помещении и с соблюдением условий, исключающих дополнительное загрязнение сырья или другое снижение качества. Желательно, чтобы отбор проб проводился одним уполномоченным сотрудником ОКК под контролем другого.

Любые отклонения от требований нормативной документации, в том числе повреждения упаковки, которые могут повлиять на качество исходного сырья, должны быть зарегистрированы.

6.2.6. Полученное сырье должно быть снабжено этикеткой, содержащей следующую информацию:

- название продукта, условное обозначение и/или код;

- номер серии;

- срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

При этом целесообразно использовать цветные этикетки. В процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов (например, сырье разрешено к использованию или забраковано) этикетки заменяются.

6.2.7. Сырье должно храниться в помещениях для хранения, изолированных от основного производства. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья необходимо предусмотреть отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.

При хранении должен быть обеспечен удобный доступ к сырью имеющего полномочия персонала.

6.2.8. При проведении работ с сырьем должны строго соблюдаться существующие нормы санитарии, гигиены и техники безопасности.

6.2.9. Сырье выдается в производство при соответствии его требованиям нормативной документации по разрешению отдела контроля качества. Выдача и баланс запаса сырья должны регистрироваться.

6.2.10. От каждой полученной серии сырья необходимо оставлять образцы в достаточном количестве на случай проведения повторных аналитических проверок и хранить в соответствии с п. 2.3.3.

6.2.11. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии сырья, которые поступили на предприятие раньше.

6.2.12. Взвешивание и/или отмеривание сырья для использования в производстве должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Перед взвешиванием и/или отмериванием сырья необходимо убедиться, что оно разрешено для использования, а емкости для сырья чистые и соответствующим образом промаркированы. Взвешивание должен проводить один сотрудник под контролем другого.

6.2.13. Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья к производственному участку.

6.2.14. Все компоненты, входящие в состав нестерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию.

6.2.15. Все компоненты, входящие в состав стерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в стандартах предприятия на каждый вид сырья. При необходимости должно проводиться определение содержания механических включений в исходном сырье.

6.2.16. Забракованное сырье должно быть промаркировано и возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.

6.3. Материалы первичной упаковки

6.3.1. Материалы первичной упаковки, используемые в производстве лекарственных средств, должны:

- обеспечивать защиту лекарственных средств от воздействия неблагоприятных условий внешней среды;

- предохранять от механических воздействий;

- быть удобными для повседневного пользования;

- быть эстетичными по внешнему виду.

6.3.2. Фармацевтические предприятия должны разработать инструкции, охватывающие все аспекты обращения с материалами первичной упаковки (процесс подготовки, использование и методы контроля качества). Их осуществление гарантирует требуемый уровень чистоты материалов первичной упаковки по механическому и микробному загрязнению.

6.3.3. Для изготовления материалов первичной упаковки (ампулы, флаконы, банки, колпачки, пробки и т.д.) должны применяться материалы, не влияющие на стабильность и фармакотерапевтические свойства укупоренных лекарственных средств.

6.3.4. Форма, размеры и допустимые отклонения от размеров материалов первичной упаковки должны отвечать требованиям соответствующих стандартов.

6.3.5. Все материалы первичной упаковки должны соответствовать специально разработанным и утвержденным на предприятии стандартам или инструкциям предприятия и поступать на предприятия от поставщиков в упакованном виде, обеспечивающем их сохранность и предотвращающем возможность вторичного загрязнения на протяжении всего срока хранения.

6.3.6. Упаковочные материалы необходимо хранить в приспособленных для этого помещениях с учетом исключения возможности их смешивания или загрязнения. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии упаковочных материалов, которые поступили на предприятие раньше. Старые или устаревшие материалы первичной упаковки следует уничтожать, что должно быть документально оформлено.

6.3.7. При транспортировке подготовленных материалов первичной упаковки из одного помещения в другое должны быть предусмотрены специальные устройства, приспособления или контейнеры, исключающие возможность их вторичного загрязнения или смешивания.

6.3.8. При упаковке лекарственных средств для детей целесообразно использование одноразовых пакетов из пленочных термосвариваемых материалов. Упаковки многоразового использования, содержащие растворы, сиропы и суспензии для приема внутрь, должны комплектоваться средствами дозирования в соответствии с возрастом ребенка. Применение упаковок многоразового использования для сильнодействующих лекарственных средств, предназначенных для детей, недопустимо. Все виды упаковки лекарственных средств для детей должны иметь отличительную маркировку.

6.3.9. Материалы первичной упаковки для инъекционных лекарственных средств (ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки) должны проверяться на отсутствие механических включений. При производстве инъекционных лекарственных средств, не стерилизуемых в первичной упаковке, кроме того, следует контролировать их стерильность и, при необходимости, пирогенность. Если процесс подготовки материалов первичной упаковки был валидирован, контроль их стерильности и пирогенности может проводиться в отдельных случаях.

6.4. Процесс производства

6.4.1. Технологический процесс должен осуществляться в соответствии с технологическим регламентом с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего всем требованиям нормативной документации. Особое внимание следует уделять вопросам модернизации и совершенствования процесса производства.

6.4.2. Операции технологического процесса должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях.

6.4.3. Все виды обработки и использования сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта, включая приемку, карантин, отбор и анализ проб, хранение, маркировку и упаковку, должны осуществляться и регистрироваться в соответствии с письменными инструкциями и стандартами предприятия. Любые изменения в технологическом процессе должны вводиться и регистрироваться в установленном на предприятии порядке. Любые отклонения в ходе проведения производственных операций должны регистрироваться.

6.4.4. Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать:

- создание поточности технологического процесса;

- согласованность, безопасность и безаварийность работы всего технологического оборудования и оптимальную его загрузку;

- исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при выполнении производственных операций;

- строгое документирование всех стадий технологического процесса, включая составление материального баланса;

- переработку образующихся отходов;

- автоматизацию и компьютеризацию технологических процессов, механизацию вспомогательных и погрузочно-разгрузочных работ.

6.4.5. Добавление взвешенного и/или отмеренного сырья при получении каждой серии продукта должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Добавление сырья должен проводить один сотрудник под контролем другого. Расчетные количества загружаемых компонентов должны обеспечить содержание в готовом продукте не менее 100% указанного на этикетке количества действующего вещества.

6.4.6. Требования к допустимым срокам и условиям хранения полупродуктов должны быть установлены и отражены в технологических регламентах или другой производственной документации.

6.4.7. Особое внимание следует уделять процессу производства стерильных лекарственных средств, для подготовки которого необходимо выполнять комплекс мероприятий, описанных в соответствующих разделах настоящего документа (подготовка помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала к работе).

6.4.8. При производстве лекарственных средств применяют следующие методы стерилизации:

- термический (паровой или воздушный);

- стерилизующая фильтрация;

- химический (газовый);

- радиационный.

При выборе метода и режима стерилизации необходимо учитывать свойства, объем, массу стерилизуемых веществ или материалов и их микробную контаминацию до стерилизации. Для всех термостабильных веществ метод тепловой стерилизации является предпочтительным.

Контроль эффективности процесса стерилизации осуществляется с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических индикаторов. Процесс стерилизации должен быть валидирован.

В случае применения метода стерилизующей фильтрации она должна выполняться как можно ближе к моменту и месту розлива. Фильтрующий материал не должен влиять на продукт. Применение фильтров, содержащих асбест, разрешается в исключительных случаях при обязательном использовании конечного мембранного фильтра с размером пор не более 0,22 мкм. Целостность фильтра и герметичность собранной установки должны проверяться соответствующими методами перед началом и по окончании фильтрации.

6.4.9. Организация и проведение технологического процесса должны исключать возможность смешивания простерилизованного и еще не стерилизованного продукта. В этом случае следует использовать стерилизационное оборудование, вход и выход которого находятся в раздельных и несообщающихся помещениях.

6.5. Маркировка и вторичная упаковка

6.5.1. На предприятии должны иметься инструкции, отражающие правила приемки и идентификации упаковочных и маркировочных материалов, проверки рабочих мест и оборудования, порядок работы при упаковке и маркировке.

6.5.2. Готовый продукт должен иметь четкую маркировку. Содержание маркировки и оформление надписей должны соответствовать требованиям, установленным действующей нормативной документацией на конкретные виды лекарственных средств. В маркировке продуктов целесообразно использовать кодирование, облегчающее автоматизированную идентификацию.

6.5.3. Маркировка может быть выполнена в виде специальных этикеток или нанесена непосредственно на первичную упаковку.

6.5.4. Изготовление этикеток и других печатных материалов должно быть организовано таким образом, чтобы избежать возможности их смешивания и/или перепутывания.

6.5.5. Этикетки и другие печатные материалы для маркировки и упаковки должны храниться в контейнерах в помещениях для хранения. Этикетки и другие маркировочные материалы, предназначенные для каждого наименования и дозы готового лекарственного средства, должны храниться отдельно. Их выдача в производство может быть разрешена только при наличии соответствующего письменного распоряжения.

6.5.6. Транспортирование этикеток из помещения для хранения к линии маркировки и упаковки должно быть организовано так, чтобы гарантировать невозможность их подделки, смешивания или перепутывания с этикетками, предназначенными для маркировки других лекарственных средств, сырья или вспомогательных материалов.

6.5.7. Устаревшие и вышедшие из употребления этикетки, маркировочные и упаковочные материалы, а также неиспользованные этикетки с проставленными на них номером серии или другими данными подлежат уничтожению, что должно быть документально оформлено.

6.5.8. Для обеспечения сохранности при транспортировке готовые лекарственные средства должны быть дополнительно упакованы во вторичную и групповую тару в соответствии с действующей нормативной документацией.

6.5.9. Маркировка вторичной упаковки должна отвечать требованиям действующей нормативной документации. Кроме того, она должна содержать указание о количестве первичных упаковок в одной коробке.

6.5.10. Маркировка групповой упаковки должна отвечать требованиям действующей нормативной документации с учетом маркировки вторичной упаковки.

6.5.11. Перед отправкой готового продукта с территории предприятия специально выделенным для этих целей персоналом должны быть проверены соответствие маркировки вторичной и групповой упаковки.

6.5.12. Транспортирование лекарственных средств, упакованных в групповую тару, должно осуществляться в закрытых транспортных средствах в соответствии с требованиями действующей нормативной документации и правилами, действующими на соответствующем виде транспорта.

6.6. Готовые продукты

6.6.1. Контроль качества готовых лекарственных средств должен осуществляться в соответствии с разделом 2.3.

6.6.2. Готовые лекарственные средства до получения разрешения на их реализацию должны храниться на карантине при условиях, установленных производителем и обеспечивающих их сохранность.

6.6.3. При необходимости должны быть указаны требования к срокам периодических осмотров хранимого продукта, способу укладки, а также специальные требования к хранению ядовитых и сильнодействующих (список A и B), огнеопасных, взрывоопасных продуктов и продуктов с ограниченным сроком хранения.

6.6.4. После выдачи разрешения на реализацию готовые лекарственные средства также должны храниться при условиях, установленных изготовителем и обеспечивающих их сохранность.

6.6.5. На каждое готовое лекарственное средство на предприятии следует вести досье, в котором должны быть собраны материалы, касающиеся разработки препарата, включая разрешение на медицинское применение, а также внедрения его на данном производстве; дополнительные требования к сырью, вспомогательным, упаковочным и маркировочным материалам, полупродуктам и готовому продукту; краткая характеристика процесса получения каждой производственной серии, с указанием даты, возможных производственных ошибок и их устранения; документация по реализации готового лекарственного средства, включая возможные рекламации.

6.7. Остатки продукта, возвращение и переработка брака

6.7.1. Использование остатков продукта от серии посредством включения их в последующие серии должно проводиться в исключительных случаях на основе соответствующего письменного разрешения ОКК. Предельное количество остаточного продукта, добавляемого к последующей серии, должно быть четко регламентировано.

6.7.2. Серии продукта, содержащие остатки от предыдущих серий, могут быть разрешены к выпуску только при наличии разрешений на выпуск серий, из которых образовались эти остатки. Использование остатков, способных оказать отрицательное воздействие на качество продукта, недопустимо.

6.7.3. Забракованный продукт должен быть зарегистрирован, промаркирован и передан на карантин, не допускающий его использование в процессе производства вплоть до принятия решения ОКК о возможности утилизации брака.

6.7.4. Переработка забракованного продукта допускается ОКК лишь при условии, что в результате переработки будет получен продукт, полностью удовлетворяющий всем требованиям нормативной документации. В противном случае забракованный продукт подлежит уничтожению. Уничтожение должно быть осуществлено в соответствии с письменной инструкцией и документально оформлено.

6.8. Отходы

6.8.1. Необходимо обеспечить правильное и безопасное хранение отходов производства, подлежащих уничтожению, и мусора. Их следует помещать в специальные промаркированные емкости. Токсические вещества и горючие материалы следует хранить в пригодных для этих целей, промаркированных, закрытых емкостях. Емкости с отходами следует ежедневно выносить в специально отведенные места вне производственных зданий, а их содержимое следует регулярно вывозить на переработку или утилизацию.

6.8.2. Жидкие отходы не разрешается хранить в зданиях. Они должны быть собраны в специальные приемники для последующего удаления из зданий по трубопроводам. Удаление их должно быть безопасным и проводиться регулярно через небольшие промежутки времени при соблюдении необходимых санитарно-гигиенических условий.

6.8.3. На предприятии должны быть созданы условия для предотвращения хищений подлежащих уничтожению вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, исходного сырья и забракованной продукции.

6.9. Контроль процесса производства

6.9.1. С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего требованиям нормативной документации, должен проводиться постадийный контроль процесса производства, который осуществляется сотрудниками цеховой лаборатории (регулярно) и отдела контроля качества (периодически) в соответствии с действующими отраслевыми документами, технологическими регламентами и письменными инструкциями. Периодичность проверок определяется руководством предприятия и отдела контроля качества применительно к данному продукту и процессу производства.

6.9.2. В ходе постадийного контроля проверяется:

- соответствие используемых сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов требованиям нормативной документации;

- санитарное состояние цехов, рабочих мест и оборудования;

- выполнение регламентированных технологических операций и соблюдение технологических режимов работы.

Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах и в досье на препарат. При обнаружении отклонений от режимов и норм технологического процесса должны быть выявлены причины и приняты меры по их ликвидации, что должно быть документально оформлено и внесено в досье.

6.10. Документация

6.10.1. Документация должна быть тщательно разработана, составлена, проверена, утверждена и распределена. Она должна отвечать соответствующим положениям производства и реализации готового продукта.

6.10.2. Все документы должны быть утверждены и подписаны с указанием даты компетентными и правомочными лицами. Любое исправление записи в документах должно быть завизировано ответственным лицом, а причина исправления, при необходимости, должна быть отражена в досье на препарат.

6.10.3. Содержание документов должно быть однозначным и не иметь двойного толкования. Они должны быть доступными и легко контролируемыми. Копии документов должны быть четкими и разборчивыми.

6.10.4. Отдельные документы относительно производства каждого продукта должны регулярно пересматриваться с указанием даты пересмотра. Если документ был пересмотрен, необходимо исключить ошибочное применение старой редакции.

6.10.5. Документы не должны быть рукописными. Однако, если в них необходимо внести какие-либо данные, записи могут быть сделаны от руки, при условии их визирования правомочным сотрудником. Записи должны быть однозначными, разборчивыми, четкими и нестираемыми.

6.10.6. Данные могут быть записаны при помощи систем электронной обработки информации (компьютеров), фотографическим или иным надежным способом. Инструкции, относящиеся к используемой системе записи, должны быть доступны, а правильность записей должна контролироваться ответственными лицами. Если документацию ведут с использованием компьютеров, только правомочные сотрудники могут вводить данные в компьютер или изменять их.

Изменения в записях или их уничтожение должны быть запротоколированы. Доступ к информации должен быть защищен паролем (кодом) или иным способом, а ввод основных данных должен подвергаться независимому контролю. Записи, хранящиеся в электронной памяти, должны быть дополнительно защищены переносом на магнитную ленту, микрофильм, бумагу или другими способами.

6.10.7. Записи, отражающие все стадии производственного процесса или проведения контрольных испытаний, должны выполняться одновременно с проведением процесса производства или контроля. Все регистрационные записи должны храниться в течение определенного периода времени, но не менее 1 года после окончания срока годности лекарственного средства.

6.10.8. Основными документами, которые должны использоваться в процессе производства, являются:

- технологические регламенты;

- инструкции;

- производственные регистрационные записи;

- аналитические методики, спецификации качества и другие стандарты предприятия.

6.10.9. В соответствии с утвержденными технологическими регламентами процесс производства каждого лекарственного средства должен быть описан специальными инструкциями. Эти инструкции должны содержать как минимум следующие данные:

- название, вид лекарственной формы и дозировка лекарственного средства;

- подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья, используемого в производстве на всех стадиях;

- описание операций по производству и хранению полупродуктов и готовых лекарственных средств;

- теоретический выход готового продукта на различных стадиях производства и допустимые пределы фактического выхода;

- описание способов упаковки и маркировки лекарственного средства;

- описание необходимых контрольных анализов, которые следует проводить на каждой стадии производства, и название подразделений, осуществляющих контроль.

6.10.10. Производственные регистрационные записи (отчет о серии, маршрутные карты и др.) должны содержать следующую информацию обо всех этапах производства и контроля каждой серии лекарственных средств, показывая, что серия была изготовлена и проанализирована в соответствии с технологическим регламентом и письменными инструкциями:

- название фармацевтического предприятия;

- название и дозировка лекарственного средства;

- дата изготовления серии;

- полная химическая формула активного вещества;

- номер серии (или контрольный номер анализа) каждого компонента, используемого при изготовлении лекарственного средства;

- фактический выход готового продукта на различных стадиях производства по отношению к теоретическому выходу;

- должным образом составленная и подписанная регистрационная запись последовательных этапов производства, принятых мер предосторожности и специальных мер, которые принимались при изготовлении данной серии лекарственного средства;

- регистрационные записи всех проведенных во время изготовления лекарственных средств анализов и полученных результатов;

- образец этикетки, пачки, инструкции, используемых для данной серии;

- номер серии материалов первичной упаковки;

- подпись специалиста, осуществляющего контроль проведения технологических операций, и дата проставления подписи;

- паспорт (сертификат качества), свидетельствующий о соответствии серии лекарственного средства действующей нормативной документации;

- указание по переработке или ликвидации забракованной серии лекарственного средства.

7. Валидация

7.1. Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.

7.2. Основными элементами валидации являются:

- оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем;

- оценка условий и параметров технологического процесса;

- оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;

- оценка методов анализа;

- составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.

7.3. Валидация должна проводиться для:

- каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство;

- существующих процессов производства стерильных лекарственных средств (валидация технологического процесса и оборудования).

7.4. Повторная валидация (ревалидация) проводится в случаях:

- изменения нормативной документации на готовое лекарственное средство, сырье, вспомогательные, упаковочные или маркировочные материалы;

- изменения технологической документации;

- замены или ремонта оборудования;

- переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.);

- выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса;

- плановой валидации с учетом соответствующих графиков.

7.5. На фармацевтическом предприятии должен быть определен сотрудник, ответственный за проведение валидации, который формирует рабочую группу и назначает ее руководителя. Руководитель рабочей группы составляет план проведения валидации с максимальным учетом накопленной ранее информации. План должен быть согласован всеми заинтересованными подразделениями (проектные, конструкторские, научно-исследовательские, производственные, по контролю за качеством) и утвержден сотрудником, ответственным за проведение валидации.

7.6. Рабочая группа и представители заинтересованных подразделений, выполняющие работу по валидации, несут ответственность за ее проведение в соответствии с планом.

7.7. Персонал, привлекаемый к работе по проведению валидации, должен пройти соответствующее обучение (инструктаж).

7.8. Отчет о проведении валидации должен содержать:

- цель;

- исходную информацию;

- сведения о калибровке измерительных средств;

- протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;

- анализ полученных результатов, предложения и выводы;

- требования по проведению повторной проверки.

7.9. На основании полученных результатов руководитель рабочей группы составляет отчет о проведении валидации. Сотрудник, ответственный за проведение валидации, утверждает отчет и выдает заключение о соответствии объекта (оборудование, технологический процесс и т.д.) требованиям нормативной и/или технологической документации.

8. Работа по контракту

8.1. Общие положения

8.1.1. При производстве и анализе лекарственных веществ и готовых лекарственных средств (продукты) по контракту во избежание недоразумений, которые могли бы привести к их неудовлетворительному качеству, должны быть точно в письменном виде определены цели работы и обязанности каждой из Сторон.

8.1.2. Контракт должен давать Заказчику возможность ознакомления с условиями производства, методами анализа, используемыми оборудованием и приборами и контроля за ними.

8.1.3. В случае проведения анализа по контракту окончательное разрешение на выпуск продукта должен давать уполномоченный персонал Заказчика.

8.1.4. В контракте должно быть четко указано, каким образом уполномоченный персонал, выдающий разрешение на выпуск каждой серии продукта для реализации (паспорт), несет ответственность за свою деятельность.

8.2. Заказчик

8.2.1. Заказчик несет ответственность за компетентность Исполнителя заказа по выполнению необходимой работы или проведению анализов.

8.2.2. Заказчик должен предоставить Исполнителю заказа всю необходимую информацию для того, чтобы последний мог правильно и в соответствии с существующей документацией выполнить указанные в контракте работы. Заказчик должен нести ответственность за полную информацию Исполнителя заказа по вопросам, связанным с продуктом, условиями работы или проведением анализов, которые могли бы представлять опасность для персонала, оборудования, помещений, других веществ или продуктов.

8.3. Исполнитель заказа

8.3.1. Исполнитель заказа должен иметь необходимые знания и опыт работы, а также располагать требуемыми помещениями, оборудованием и компетентным персоналом для удовлетворительного выполнения порученной ему Заказчиком работы. Контракт на производство может быть заключен только с изготовителем, имеющим лицензию.

8.3.2. Исполнитель заказа не должен передавать порученную ему работу третьей Стороне без предварительной оценки и одобрения Заказчиком. Договоренности между Исполнителем заказа и третьей Стороной должны гарантировать, что полная информация по изготовлению и анализу продукта имеется как у первоначального Заказчика, так и у Исполнителя заказа.

8.3.3. Исполнитель заказа должен гарантировать, что все поставленное ему сырье, вспомогательные и упаковочные материалы, полупродукты и продукты отвечают требованиям соответствующей нормативной документации и пригодны для предусмотренных целей.

8.3.4. Исполнитель заказа не должен предпринимать никаких действий, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество изготовленного и/или анализируемого продукта.

8.4. Контракт

8.4.1. Между Заказчиком и Исполнителем должен быть заключен контракт, в котором конкретно устанавливаются их обязанности в отношении производства и контроля. Технические стороны контракта должны быть сформулированы компетентными сотрудниками, хорошо разбирающимися в технологии, аналитике и "Правилах...".

8.4.2. В контракте должно быть точно определено, каким образом компетентный сотрудник, выдающий разрешение на реализацию серии продукта, гарантирует, что каждая серия изготавливалась и контролировалась в соответствии с требованиями технологической и нормативной документации.

8.4.3. В контракте должно быть четко записано, кто является ответственным за приобретение и испытание сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и выпуск продуктов, за осуществление производства и контроля качества, включая контроль процесса производства, а также кто ответственен за отбор проб и проведение анализов. В случае контракта на проведение анализов в нем должно быть указано, разрешается ли Исполнителю заказа проводить отбор проб в помещениях изготовителя.

8.4.4. Производственные регистрационные записи и стандартные образцы должны храниться у Заказчика или находиться в его распоряжении. Все записи, относящиеся к оценке качества продукта, в случае рекламации или наличия предполагаемого дефекта, должны быть доступными и включены в производственные регистрационные записи Заказчика и в досье на препарат.

8.4.5. Контракт должен предусматривать порядок переработки или любого другого использования забракованной продукции. Он также должен содержать информацию по анализу и установлению брака лекарственных веществ и/или готовых лекарственных средств.

9. Рекламации и отзыв продуктов с рынка

9.1. Общие положения

9.1.1. Все рекламации и другая информация относительно некачественных лекарственных веществ и готовых лекарственных средств (продукт) должны тщательно рассматриваться в соответствии с письменными инструкциями.

9.1.2. На фармацевтическом предприятии должна быть разработана система быстрого и эффективного отзыва с рынка лекарственных веществ и готовых лекарственных средств с предполагаемыми или доказанными дефектами качества.

9.2. Рекламации

9.2.1. На фармацевтическом предприятии должен быть определен сотрудник, ответственный за рассмотрение рекламаций и принимающий решение о подлежащих осуществлению мероприятиях.

Он должен иметь возможность привлекать к работе необходимое количество сотрудников. Если этот сотрудник не является руководящим сотрудником или ответственным специалистом (п. 3.2.1), то он должен довести до сведения последних каждую рекламацию, ход ее расследования или отзыв с рынка лекарственных веществ или готовых лекарственных средств.

9.2.2. На предприятии должны иметься письменные инструкции с указанием мер, которые следует предпринять в случае получения рекламаций, включая, при необходимости, отзыв продукта с рынка.

9.2.3. Каждая рекламация относительно некачественного продукта должна быть подробно зафиксирована и тщательно изучена с участием руководителя отдела контроля качества.

9.2.4. При обнаружении серии некачественных лекарственных веществ или готовых лекарственных средств необходимо рассмотреть вопрос о проведении контроля качества других серий этого же продукта.

9.2.5. Все решения и меры, принятые как результат рекламации, должны быть зафиксированы и отражены в соответствующих производственных регистрационных записях и в досье на препарат.

9.2.6. Записи о рекламациях регулярно должны анализироваться относительно возможности брака в связи с неустраненными проблемами производства.

9.3. Отзыв продуктов с рынка

9.3.1. На фармацевтическом предприятии должен быть определен сотрудник, ответственный за сбор и учет отзывов с рынка лекарственных веществ и готовых лекарственных средств. Он должен иметь возможность привлекать к работе необходимое количество сотрудников для безотлагательного рассмотрения всех аспектов отзыва продуктов с рынка. Этот сотрудник, как правило, должен быть независим от руководителя по реализации продукции. Если этот сотрудник не является руководящим сотрудником или ответственным специалистом (п. 3.2.1), то он должен довести до сведения последних информацию о каждом случае отзыва продукта с рынка.

9.3.2. На предприятии должны иметься письменные, регулярно проверяемые и пересматриваемые инструкции для того, чтобы быть готовыми к возможному отзыву продукта с рынка.

9.3.3. Отзыв лекарственных веществ и готовых лекарственных средств должен осуществляться как можно быстрее, по крайней мере на уровне больниц и аптек.

9.3.4. Протоколы реализации продукции должны храниться у сотрудника, ответственного за отзыв продукта с рынка, и должны содержать достаточную информацию о реализации лекарственных веществ и готовых лекарственных средств потребителю.

9.3.5. Отозванные продукты должны быть промаркированы и храниться в отдельном помещении, исключающем возможность их хищения или использования до принятия компетентного решения.

9.3.6. Осуществление отзыва продукта с рынка должно быть зафиксировано и отражено в соответствующих производственных регистрационных записях. Кроме того, должен быть составлен отчет, содержащий баланс между поставленными для реализации и полученными обратно количествами продукта. Отчет и производственные регистрационные записи должны быть включены в досье на препарат.

10. Самоинспекция

10.1. Общие положения

Целью самоинспекции является оценка производителем соответствия его фармацевтического производства всем аспектам "Правил...". Программа проведения самоинспекции должна быть поставлена таким образом, чтобы выявить любые недостатки в выполнении "Правил..." и рекомендовать мероприятия, необходимые для их устранения. Самоинспекция должна проводиться по плану и, кроме того, может быть проведена дополнительно, например в случае отзыва продукта с рынка. Проведение самоинспекции должно быть запротоколировано.

10.2. Проведение самоинспекции

10.2.1. На фармацевтическом предприятии должна быть сформирована группа по проведению самоинспекции. Членами группы могут быть как сотрудники предприятия, являющиеся высококвалифицированными специалистами в своей области и хорошо знающие "Правила...", так и независимые эксперты.

10.2.2. На предприятии должны иметься письменные инструкции по проведению самоинспекции. Они должны включать следующие основные вопросы:

- персонал;

- помещения, включая помещения для подготовки персонала;

- эксплуатация зданий и оборудования;

- хранение сырья и готовых продуктов;

- контроль производства и постадийный контроль;

- контроль поступления, хранения и использования упаковочных и маркировочных материалов;

- контроль качества;

- документация;

- санитария и гигиена;

- программы по проведению валидации и ревалидации;

- калибровка инструментов и измерительных приборов;

- процедура отзыва продуктов с рынка;

- порядок рассмотрения рекламаций;

- результаты проведения предыдущих самоинспекций и принятые меры.

10.2.3. Частота проведения самоинспекций должна определяться самим фармацевтическим предприятием.

10.2.4. После окончания проведения самоинспекции должен быть составлен отчет, включающий результаты проведения самоинспекции, их оценку, заключение и рекомендации. Выполнение рекомендаций должно быть зафиксировано в производственных регистрационных записях. Отчет и производственные регистрационные записи должны быть включены в досье на препарат.

Приложение А

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

----------+-------------------------------------------+--------------------
¦  Класс  ¦ Максимально допустимое количество частиц  ¦  Макс. допустимое ¦
¦ чистоты ¦     в 1 куб. м воздуха размером, мкм      ¦кол. жизнеспособных¦
¦помещений+----------+-------------+-------------+----+  микроорганизмов  ¦
¦ или зон ¦  => 0,5  ¦     => 5    ¦    => 0,5   ¦=> 5¦в 1 куб. м воздуха ¦
¦         +----------+-------------+-------------+----+-------------------+
¦         ¦Оснащенное состояние <2>¦      Функционирующее состояние       ¦
+---------+----------+-------------+-------------+----T-------------------+
¦A        ¦3500      ¦0            ¦3500         ¦0   ¦Менее 1            ¦
+---------+----------+-------------+-------------+----+-------------------+
¦B <1>    ¦3500      ¦0            ¦35000        ¦2000¦10                 ¦
+---------+----------+-------------+-------------+----+-------------------+
¦C <1>    ¦350000    ¦2000         ¦35000        ¦2000¦100 <4>            ¦
+---------+----------+-------------+-------------+----+-------------------+
¦D <1>    ¦3500000   ¦20000        ¦Не определено¦    ¦200 - 500 <4>, <5> ¦
¦         ¦          ¦             ¦<3>          ¦    ¦                   ¦
----------+----------+-------------+-------------+----+--------------------

Примечания:

1. Для зон или помещений классов чистоты A, B и C система снабжения воздухом должна иметь соответствующие фильтры, например, фильтры НЕРА. Для достижения классов чистоты B, C и D необходима кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящееся в нем оборудование и персонал.

2. Значения максимально допустимого числа частиц в оснащенном состоянии примерно соответствуют классификациям по Федеральному стандарту США 209 E, стандартов ISO, ГОСТа Р 50766-95 и РД 64-125-91 следующим образом:

A и B - класс 100; М 3,5 ISO 5; Р5 (100); 1 (в РД 64-125-91 класс B отсутствовал);

C - класс 10000; М 5,5 ISO 7; Р7(10000); 2

D - класс 100000; М 6,5 ISO 8; Р8(100000); 3.

3. Требования и нормы зависят от вида готового продукта и характера выполняемых операций.

4. Производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты C и D. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

5. В помещениях класса чистоты D производства стерильных лекарственных средств допускается не более 200 жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха, в помещениях класса чистоты D производства нестерильных лекарственных средств - не более 500.

Приложение Б
(информационное)

БИБЛИОГРАФИЯ

1. РД 64-125-91. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). М.; Минмедпром СССР, 1991.

2. МУ 42-51-1-93 - МУ 42-51-26-93. Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства. М., МЗ РФ, 1993.

3. РДИ 64-28-84 - РДИ 64-31-84. Сборник руководящих нормативных документов (инструкций) по предупреждению микробной обсемененности нестерильных лекарственных средств в процессе их производства, хранения и транспортировки. М., Минмедпром СССР, 1984.

4. РДИ 64-029-87. Инструкция "Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе". М., Минмедбиопром СССР, 1987.

5. СП 3.3.2.015-94. Санитарные правила "Производство и контроль медицинских иммунологических препаратов для обеспечения их качества". М., Госкомсанэпиднадзор России, 1994.

6. Методические рекомендации МУ 44-116. Асептическое производство иммунобиологических препаратов. М., Минздрав РФ, 1997.

7. ВСН 64-064-88. "Инструкция по строительному проектированию предприятий медицинской и микробиологической промышленности". М., Минмедбиопром СССР, 1988.

8. РДП 64-090-90. "Проектирование отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха чистых производств медицинских изделий из полимерных материалов". М., Минмедпром СССР, 1990.

9. ГОСТ 12.1.005-88. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.

10. ГОСТ Р 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования. М., Госстандарт России, 1995.

11. МУ 3.3.2.056-96. Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест. М., Госкомсанэпиднадзор России, 1996.

12. ГОСТ 25991-83. Боксы и кабины пылезащитные с ламинарным потоком воздуха.

13. Federal Standard USP 209E. "Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones. September, 11, 1992.

14. Система разработки и постановки продукции на производство. Терминология. М., Стандарт, 1985.

15. ОСТ 42-505-96. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения.

16. ОСТ 42-506-96. Порядок разработки, согласования и утверждения нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье.

17. ОСТ 42-507-96. Порядок организации работ по созданию и промышленному освоению новых лекарственных средств. Основные положения.

18. ГОСТ 2874-82. Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством.

19. ФС 42-2619-97. Вода очищенная.

20. ФС 42-2620-97. Вода для инъекций.

21. ОСТ 42-504-96. Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях. Основные положения.

22. Положение об отделе технического контроля предприятия, комбината, производственного, научно-производственного объединения Минмедбиопрома СССР (Утверждено Приказом Минмедбиопрома СССР от 17.12.86 N 967).

23. Государственная Фармакопея СССР XI издания, вып. 1 - 2. М., 1987, 1989.

24. Шилова С.В., Пузакова С.М., Назаров А.Д., Никульшина Н.И., Граковская Л.К. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP. Хим.-фарм. производство. Обзорная информация, вып. 2. М.: ВНИИСЭНТИ, Минмедпром СССР, 1990, с. 1 - 26.

25. Мотина Г.Л., Калинина Н.М., Тарасова Т.М. Система подготовки воздуха для "чистых" помещений в фармацевтической промышленности: Процессы и аппараты хим.-фарм. производств, вып. 7. М.: ВНИИСЭНТИ, Минмедпром СССР, 1992.

26. Граковская Л.К., Шилова С.В., Пузакова С.М., Мотина Г.Л., Плетень А.П. Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России//Технология чистоты. М., 1993, N 2, с. 12 - 14.

27. Шилова С.В., Пузакова С.М., Граковская Л.К. Валидация как первый этап сертификации фармацевтических производств//Сб. докладов 4-ой конференции АСИНКОМ. Июнь 1994. С.-П., с. 41 - 47.

28. Шилова С.В., Пузакова С.М. Требования к персоналу и подготовка его к работе в "чистых" производственных помещениях при производстве готовых лекарственных средств//Технология чистоты. М., 1995, N 1, с. 16 - 19.

29. РД 64-126-91. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). М., Минмедпром СССР, 1991.

30. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical. - Code of Federal Regulations. Vol. 21. Part 210, 211, p.81 - 100 - Washington, 1992.

31. Guide to good pharmaceutical manufacturing practice. London, 1983.

32. Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Commission of the European Communities. 1992.

33. Manufacture of sterile medicinal products. Annex 1 to the EU Guide to GMP. 1996.

34. Guide to good manufacturing practice for pharmaceutical products. Convention for the Mutual Recognition of Inspection in Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products (PIC) (PH 5./89), 1989.

35. ASEAN good manufacturing practices guidelines. 3rd ed. Association of South East Asian Nations. 1996.

36. Good manufacturing practices for pharmaceutical products. WHO Technical Report Series N 823. 1992.

37. Pharma-Betriebs-Verordnung. Grundregeln fur die Herstellung von Arzneimitteln (GMP). Kommentar. Stuttgart, 1988.

38. Pharmaceutical Process Validation/Edited by B.T. Loftus, R.A. Nash. Marnel Dekker, Inc. N-Y-Basel, 1984.

39. ISO 9000-9004 standards for quality systems. International Organization for Standardization. 1987 - 1990.

40. MB 64У-1-97. Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества. Киев, Госкоммедбиопром Украины, 1997.

41. Good Manufacturing Practice: Guidelines on the validation of manufacturing processes. Annex 6. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth report. 1996.

42. Guide to Validation. Master Plan, Installation and Operation Qualification, Non-sterile Process Validation and Cleaning Validation (PH 1/96). PIC, 1996.

43. Федотов А.Е. Отечественные GMP: какими им быть?//Технология чистоты. 1997. N 1, с. 3, 4.

44. Мешковский А.П. Фармакопейные стандарты и спецификации производителей//Фарматека, 1997, N 3, с. 3 - 8.

45. Мешковский А.П. Заместитель директора фармацевтического предприятия по качеству: роль и функции//Фарматека, 1997, N 4, с. 6 - 8.

Комментарии
Комментирование через социальные сервисы Facebook и Вконтакте: